¿Eres sensible a los carbohidratos? Lo que mide un test (II)
Un 79 % en tu informe genético no es una probabilidad: qué significa la media ponderada de variantes como TCF7L2 y ACE, en la población y en ti.
Si tu informe dice que tu sensibilidad a los carbohidratos es del 79 %, ¿qué te está diciendo ese número? No es que tengas un 79 % de probabilidad de nada. En la primera parte vimos cómo se calcula ese porcentaje a partir de seis variantes. Aquí vemos qué es matemáticamente, dónde te coloca respecto a la población, qué no puede decir de ti como persona concreta y qué puedes probar según el tramo en el que caigas.
Qué es ese porcentaje
La puntuación del ejemplo es una media ponderada. Cada variante recibe un valor entre 0 y 1 según las copias de riesgo que llevas, y cada una tiene un peso: ACE 1,5, PPARG 3, TCF7L2 1,5, ADRB2 3, FABP2 2 y KCNJ11 3, que suman 14. La puntuación es la media de esos valores, con cada variante contando en proporción a su peso. El perfil del 79 % llevaba una copia de riesgo en PPARG, ADRB2, FABP2 y KCNJ11, que suman 3 + 3 + 2 + 3 = 11 de los 14 puntos de peso, y 11 ÷ 14 es 0,79.
Eso la convierte en un índice: mide qué parte de la carga máxima del panel acumulas, con cada variante pesando según la solidez de su evidencia. No es una probabilidad, porque la fórmula no incluye ninguna frecuencia de enfermedad ni ningún riesgo absoluto. El 79 % y el 5 % de los perfiles de ejemplo no son un 79 % y un 5 % de nada medible: dicen que el tercer perfil acumula mucha más carga ponderada que el segundo.
La puntuación poligénica, que es la que se usa en investigación, también es una suma ponderada de alelos de riesgo, pero con otra elección de pesos: el tamaño del efecto de cada variante en estudios de asociación del genoma completo (Janssens, 2019). Con los pesos en logaritmos de odds ratio, sumar equivale a multiplicar riesgos relativos. En TCF7L2, el riesgo relativo de 1,45 con una copia y de 2,41 con dos (Grant, 2006) equivale a 0,37 y 0,88 en logaritmos: una copia aporta el 42 % de lo que aportan dos. El algoritmo del ejemplo le asignaba el 50 %, una aproximación razonable que se podría afinar.
Qué se supone al sumar
Sumar variantes es cómodo y descansa en cinco supuestos. Cada uno se traduce en una pregunta que puedes hacer a quien te entregue un informe.
| Supuesto | Qué significa | Qué puedes preguntar |
|---|---|---|
| Las variantes aportan de forma independiente | Sumar equivale a suponer que no se influyen entre sí. Las que están cerca en un cromosoma suelen heredarse juntas y pueden contar dos veces la misma señal. | Si el informe incluye variantes cercanas entre sí. |
| La escala de la suma es adecuada | Con logaritmos de odds ratio, la suma multiplica riesgos; con otros valores, la relación entre copias y riesgo es otra. | Cuánto cuenta una copia frente a dos. |
| El peso refleja el efecto | En la puntuación poligénica, el peso es el tamaño del efecto. En el ejemplo, ordena por solidez de la evidencia, no por magnitud. | De dónde salen los pesos. |
| Tu población se parece a la del estudio | Las puntuaciones disponibles hoy son varias veces más precisas en personas de ascendencia europea que en otras (Martin, 2019). | Con qué población se calibró. |
| Los porcentajes son comparables | El resultado se divide entre la suma de pesos del panel: con otro panel, el mismo genotipo da otro porcentaje. | Qué variantes y pesos usa; no compares porcentajes de informes distintos. |
En la población: un lugar en una distribución
Para ver qué hace esa suma en una población, simulé una de ejemplo con las mismas seis variantes, con el alelo de riesgo al 30 % en todas (una frecuencia didáctica, no medida) y con las variantes independientes entre sí (figura 2).
La media de esa población es del 47 %. Los extremos son raros: el 3,8 % puntúa un 5 % o menos, y llegar al 100 % le ocurre a menos de una persona de cada mil. El 7,5 % puntúa un 79 % o más, de modo que ese 79 % te coloca en la cola alta de la distribución. Ese lugar, el percentil, es lo que la puntuación describe bien, y siempre respecto a una población de referencia. Si cambia la referencia, el mismo 79 % cae en otro sitio: con el alelo de riesgo al 20 %, lo alcanza el 2 % de la población, y con el 40 %, el 19 %.
Pasar del lugar en la distribución al riesgo absoluto exige un dato más, la frecuencia de la enfermedad en esa población, y traducir un percentil en riesgo a lo largo de la vida sigue siendo uno de los retos de estas puntuaciones (Lewis y Vassos, 2020). Con cifras inventadas para ilustrarlo: si el riesgo medio de una enfermedad fuera del 10 % y las personas de tu tramo lo tuvieran multiplicado por 1,5, la estimación para ese grupo sería del 15 %.
Con variantes de todo el genoma, una puntuación para la diabetes tipo 2 identificó al 3,5 % de la población con un riesgo más de tres veces superior al medio (Khera, 2018). Es el tipo de resultado que justifica seguir estudiando estas puntuaciones, y no se traslada tal cual a un panel de seis variantes ni a la respuesta a la dieta.
En el individuo: promedios de grupo
Los pesos y los riesgos salen de comparar grupos, así que la puntuación describe a grupos de personas con perfiles parecidos más que a una persona concreta. Que una asociación sea sólida para explicar por qué enferma un grupo no implica que sirva para predecir quién va a enfermar (Wald y Old, 2019), y la capacidad actual de estas puntuaciones para discriminar en la población general es baja (Lewis y Vassos, 2020). Tampoco son igual de precisas en todas las ancestrías (Martin, 2019). Lo que sí permite tu puntuación es ordenar prioridades y decidir qué probar durante unas semanas, con tu cintura, tu energía y tu analítica como comprobación.
Qué puedes probar según tu tramo
La tabla usa los tramos de tu población de referencia. La columna de la derecha es una propuesta de CESGEN para probar y observar, no el resultado de un estudio de intervención, y los cortes por cuartos son un criterio didáctico.
| Tramo en tu población de referencia | Qué puedes probar |
|---|---|
| Cuarto inferior | Tu perfil acumula poca carga. La pauta general es tu punto de partida: carbohidratos de calidad, fibra y azúcares libres por debajo del 10 % de la energía. No hay una razón genética para medir raciones de almidón más allá de eso; mantén tu analítica periódica y tus hábitos de movimiento. |
| Mitad central | Es donde cae la mayoría, y la puntuación casi no te distingue de los demás. Mira qué variantes concretas pesan en tu informe y elige la palanca que corresponda (tabla de la primera parte): proteína y fibra con el almidón, un paseo después de comer o fuerza dos o tres veces por semana. Prueba una durante unas semanas. |
| Cuarto superior | Prueba las tres palancas a la vez durante unas semanas: ración medida de almidón, proteína en cada comida y fuerza dos o tres veces por semana. Compara cintura y glucosa en ayunas, y comenta lo que observes con tu profesional de salud. |
Qué conviene tener en cuenta
Una media ponderada de alelos es un modelo sencillo de algo complejo, y conviene preguntarse, como plantea Janssens (2019), si la suma mide lo que creemos que mide. La parte menos probada es la respuesta a la dieta: en el ensayo DIETFITS, que vimos en la primera parte, un patrón de tres genes no mostró interacción entre genotipo y dieta.
CESGEN imparte cursos de nutrigenómica, donde se explican la normalización y la calibración con ejemplos resueltos. La tabla describe lo que se ha observado en estudios y no sustituye la valoración de un profesional.
Qué puedes hacer
Cuando recibas un informe con una puntuación, pregunta cinco cosas: qué variantes incluye, cuánto pesa cada una y de dónde salen esos pesos, cuánto cuenta una copia frente a dos, con qué población se calibró el porcentaje y si da un riesgo absoluto o solo un índice. Con esas respuestas sabrás qué mide el número y qué decisión concreta puedes tomar con él. En las próximas entradas veremos con más detalle TCF7L2, AMY1 y la cena con MTNR1B.
Fuentes
- Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes, Grant SFA et al. Nature Genetics 38:320-323 (PMID 16415884), 2006
- Validity of polygenic risk scores: are we measuring what we think we are?, Janssens ACJW. Human Molecular Genetics 28:R143-R150 (PMID 31504522), 2019
- Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations, Khera AV et al. Nature Genetics 50:1219-1224 (PMID 30104762), 2018
- Polygenic risk scores: from research tools to clinical instruments, Lewis CM, Vassos E. Genome Medicine 12:44 (PMID 32423490), 2020
- The illusion of polygenic disease risk prediction, Wald NJ, Old R. Genetics in Medicine 21:1705-1707 (PMID 30635622), 2019
- Clinical use of current polygenic risk scores may exacerbate health disparities, Martin AR et al. Nature Genetics 51:584-591 (PMID 30926966), 2019
Contenido divulgativo de CESGEN, elaborado con la evidencia publicada hasta la fecha de revisión. No sustituye el consejo médico ni dietético individual: para aplicarlo a tu caso, cuéntaselo a tu profesional sanitario. La nutrigenética es un campo en evolución y revisamos cada pieza cuando cambia la evidencia.