Lactasa: la letra de ADN que mantiene el gen encendido
Una letra en una región reguladora se asocia con seguir fabricando lactasa de adulto. Así funciona el mecanismo y cómo usar esa información.
Si los lácteos te sientan distinto que a otras personas, tu ADN puede darte una pista muy útil. Una sola letra, situada en una región que regula el gen de la lactasa, se asocia en las poblaciones europeas con seguir fabricando esta enzima en la edad adulta. Conocerla te ayuda a entender tu propio caso y a decidir con criterio cómo incluir los lácteos en tu alimentación, en lugar de retirarlos a ciegas. Además, es uno de los mecanismos entre gen y nutriente mejor estudiados, y merece la pena verlo paso a paso.
Una letra, un cambio
La variante se llama rs4988235 y también se conoce por su posición, −13910 C>T: unas 13.910 bases antes del inicio del gen de la lactasa (LCT), una C puede ser una T. Cada persona lleva dos copias del genoma, así que hay tres combinaciones posibles: CC, CT y TT.
Lo sorprendente es dónde está. La variante no se encuentra dentro del gen de la lactasa, sino en un gen vecino, MCM6. Así la localizó el equipo de Enattah en 2002, al estudiar familias finlandesas: la variante C/T−13910 coincidía por completo con la no persistencia de la lactasa medida bioquímicamente, en esas familias y en 236 personas de cuatro poblaciones distintas.
Qué hace la lactasa
La lactosa es el azúcar de la leche: dos azúcares más pequeños, glucosa y galactosa, unidos entre sí. Así unidos no pueden atravesar la pared del intestino. La lactasa, una enzima que está en la superficie del intestino delgado, corta esa unión, y la glucosa y la galactosa se absorben.
Cuando hay poca lactasa, parte de la lactosa sigue su camino hasta el intestino grueso. Allí la fermentan las bacterias, que producen gases y ácidos y arrastran agua. De ahí vienen la hinchazón, los ruidos intestinales y, a veces, la diarrea que muchas personas asocian a la intolerancia a la lactosa.
En la mayoría de los mamíferos, y en la mayoría de las personas del mundo, la producción de lactasa baja después del destete. Es el estado original de nuestra especie. Lo excepcional es mantenerla alta en la edad adulta, y ahí interviene la variante.
El mecanismo, paso a paso
1. La región de la variante es un potenciador. Un potenciador es un tramo de ADN que, sin formar parte del gen, aumenta su actividad. En células intestinales cultivadas, la región −13910 funciona como un potenciador del gen de la lactasa, y la versión con T lo activa más que la versión con C: unas cuatro veces más en el trabajo de Troelsen y colaboradores (2003). Olds y Sibley (2003) observaron el mismo sentido del efecto con otro sistema experimental.
2. La T atrae con más fuerza a una proteína reguladora. Las proteínas del núcleo celular se unen mucho mejor a la versión con T que a la versión con C. Lewinsky y colaboradores (2005) identificaron a una de ellas: Oct-1, un factor de transcripción que se unió directamente a la secuencia con T. En sus ensayos, Oct-1 aumentó la actividad del gen junto con otro factor intestinal, HNF1α, y la región resultó tener puntos de unión para otros reguladores del intestino, tres de ellos necesarios para su efecto potenciador. Los autores propusieron este mecanismo como la explicación de la persistencia de la lactasa.
3. En el intestino humano, más ARN de lactasa. Kuokkanen y colaboradores (2003) lo observaron en biopsias intestinales de 14 personas con una copia de cada versión: la copia que llevaba la combinación de persistencia (T en −13910 y A en otra posición cercana, −22018) aportaba de media el 92 % del ARN mensajero de la lactasa. El resultado muestra la diferencia de expresión en tejido humano, aunque no separa el efecto de las dos variantes.
Esto tiene una consecuencia práctica. En muchas poblaciones europeas, una sola T suele bastar para mantener la actividad de la lactasa, así que el genotipo CT no debe interpretarse automáticamente como un punto intermedio. Eso sí, el genotipo no predice la actividad exacta ni la cantidad de lactosa que tolera cada persona.
¿Con qué seguridad lo sabemos? La asociación entre la variante y la persistencia de la lactasa es muy sólida en Europa. Los pasos 1 y 2 se han demostrado en células cultivadas, y la diferencia de expresión del paso 3, en tejido intestinal humano. El papel de Oct-1 es la explicación mejor respaldada, y sus autores la presentan como la propuesta que encaja con los datos, no como la última palabra.
Una solución que apareció varias veces
La misma idea surgió de forma independiente en otras poblaciones que criaban ganado. Tishkoff y colaboradores (2007) estudiaron a 470 personas de Tanzania, Kenia y Sudán y encontraron tres variantes distintas de la europea (−14010, −13915 y −13907), en la misma región reguladora, que también aumentan la actividad del gen de la lactasa en el laboratorio. Cada una surgió por su cuenta, y la más estudiada muestra la huella de una selección intensa en los últimos 7.000 años aproximadamente. Es un ejemplo de manual de evolución convergente: el mismo hábito cultural, ordeñar y beber leche, y varias soluciones genéticas para el mismo problema.
Qué conviene tener en cuenta al aplicarlo
- El genotipo informa de la lactasa, no de cuánta leche toleras. La tolerancia real depende también de la cantidad, de con qué la tomas y de tu microbiota.
- La variante europea no lo cuenta todo. En personas con ascendencia africana o de Oriente Medio pueden intervenir otras variantes, y un análisis que solo mire rs4988235 puede clasificarlas mal.
- No todas las molestias con los lácteos vienen de la lactasa. Una gastroenteritis reciente, la celiaquía, la alergia a la proteína de la leche o el síndrome del intestino irritable pueden dar síntomas parecidos. Si las molestias son persistentes, coméntalo con tu profesional sanitario: el genotipo, junto con una prueba de aliento cuando está indicada, ayuda a orientar el caso.
Qué puedes hacer con esta información
- Si tu genotipo es TT o CT, lo más probable es que sigas produciendo lactasa. Si aun así tienes molestias, coméntalas con tu profesional: puede haber una reducción secundaria de la lactasa, por ejemplo tras una gastroenteritis, u otra causa, y el genotipo por sí solo no las distingue.
- Si tu genotipo es CC, es probable que tu lactasa haya bajado con los años, como en buena parte de la humanidad. No significa renunciar a los lácteos: muchas personas toleran bien cantidades moderadas, sobre todo con otros alimentos.
- El yogur natural y los quesos curados llevan mucha menos lactosa y suelen sentar bien. También existen leches y yogures sin lactosa.
- Si no hay sospecha de alergia, prueba cantidades conocidas de lácteos, con y sin lactosa, y anota cómo te sientan, mejor con la orientación de tu profesional. Así ajustas los lácteos a tu tolerancia sin retirarlos innecesariamente, algo que también ayuda a cuidar la ingesta de calcio.
Así es como la información genética mejora la alimentación: no como una etiqueta, sino como una pieza más para decidir con conocimiento.
Fuentes
- Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia, Enattah NS et al. Nature Genetics 30:233-237 (PMID 11788828), 2002
- Transcriptional regulation of the lactase-phlorizin hydrolase gene by polymorphisms associated with adult-type hypolactasia, Kuokkanen M et al. Gut 52:647-652 (PMID 12692047), 2003
- Lactase persistence DNA variant enhances lactase promoter activity in vitro: functional role as a cis regulatory element, Olds LC, Sibley E. Human Molecular Genetics 12:2333-2340 (PMID 12915462), 2003
- An upstream polymorphism associated with lactase persistence has increased enhancer activity, Troelsen JT et al. Gastroenterology 125:1686-1694 (PMID 14724821), 2003
- T-13910 DNA variant associated with lactase persistence interacts with Oct-1 and stimulates lactase promoter activity in vitro, Lewinsky RH et al. Human Molecular Genetics 14:3945-3953 (PMID 16301215), 2005
- Convergent adaptation of human lactase persistence in Africa and Europe, Tishkoff SA et al. Nature Genetics 39:31-40 (PMID 17159977), 2007
Contenido divulgativo de CESGEN, elaborado con la evidencia publicada hasta la fecha de revisión. No sustituye el consejo médico ni dietético individual: para aplicarlo a tu caso, cuéntaselo a tu profesional sanitario. La nutrigenética es un campo en evolución y revisamos cada pieza cuando cambia la evidencia.